A coinfecção viral promove a imunopatogênese da tuberculose pela sinalização de IFN tipo I

Nature Communications volume 13, número do artigo: 3155 (2022) Citar este artigo

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A tuberculose (TB), causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), é frequentemente exacerbada após coinfecção, mas os mecanismos imunológicos subjacentes permanecem obscuros. Aqui, para elucidar esses mecanismos, utilizamos um modelo de coinfecção pelo vírus Mtb e coriomeningite linfocítica. A coinfecção viral suprime significativamente a produção de IFN-γ específico do Mtb, com cargas bacterianas elevadas e hiperinflamação nos pulmões. O bloqueio da sinalização do IFN tipo I resgata a resposta do IFN-γ específica do Mtb e melhora a imunopatologia pulmonar. Sequenciamento unicelular, coloração por imunofluorescência tecidual e experimentos de transferência adotiva indicam que a sinalização de IFN tipo I induzida por infecção viral poderia inibir a produção de CXCL9/10 em células mieloides, prejudicando em última instância a migração pulmonar de células T CD4+ específicas para Mtb. Assim, nosso estudo sugere que IFNs tipo I aumentados e sustentados por coinfecção com vírus antes da localização pulmonar de células Th1 específicas para Mtb exacerbam a imunopatogênese da TB, impedindo o influxo de células Th1 específicas para Mtb. Nosso estudo destaca uma função negativa das respostas de IFN tipo I induzidas por coinfecção viral no atraso das respostas Th1 específicas de Mtb no pulmão.

A tuberculose (TB) continua sendo uma doença infecciosa notória causada por um único agente bacteriano (Mycobacterium tuberculosis, Mtb). Estima-se que quase um quarto da população mundial esteja infectada de forma latente com Mtb e que quase 10% destes indivíduos evoluirão para um estado activo1,2 durante a sua vida.

Infecções concomitantes ou sequenciais com outros agentes patogénicos podem alterar a progressão da TB para patologia pulmonar exacerbada, e infecções adicionais em pacientes com TB activa também dificultam os esforços para reduzir a prevalência mundial de Mtb. Para melhor exemplo, a coinfecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e Mtb causa resultados prejudiciais com alta mortalidade entre pacientes com TB ativa e aumenta a possibilidade de reativação da infecção latente por TB3,4,5. Além disso, as infecções por influenza e helmintos também exacerbam a patologia pulmonar da TB6,7. Uma possível razão para essa piora da patogênese do Mtb é que a coinfecção por helmintos direciona uma resposta imune distorcida pelas células T auxiliares 2 (Th2) e interrompe a resposta protetora essencial das células T auxiliares 1 (Th1)8,9. Além disso, descobriu-se que a infecção por influenza seguida de infecção bacteriana devido a diversas bactérias é uma das principais razões para o aumento da mortalidade em todo o mundo10,11. Em modelos animais, foi demonstrado que a infecção pelo vírus influenza A causa um aumento substancial na suscetibilidade à infecção bacteriana secundária, incluindo infecção por Mtb, resultando em aumento da carga bacteriana e danos nos tecidos e diminuição da sobrevivência12,13,14. No entanto, o mecanismo subjacente à alteração da resposta imunitária à TB após a co-infecção permanece insuficientemente compreendido devido aos limitados dados experimentais clínicos e pré-clínicos.

Os interferons tipo I (IFNs, principalmente IFN-α e IFN-β) ganharam recentemente atenção crescente em relação à sua função na patogênese da TB. Embora os IFNs do tipo I sejam essenciais para a proteção contra a infecção por vírus15,16, descobriu-se recentemente que eles causam reações imunopatológicas na infecção por Mtb17. Dados de modelos experimentais de camundongos e humanos apoiam a função prejudicial dos IFNs tipo I nos resultados da TB. A superexpressão de genes relacionados ao IFN tipo I foi detectada no sangue em estágios iniciais da infecção por Mtb antes da progressão para a doença ativa, sugerindo que a ativação sistêmica da resposta do IFN tipo I é o determinante crítico para o início da doença ativa a partir do estado latente18 ,19. Além disso, perfis transcricionais de amostras de sangue de pacientes com TB ativa produziram uma assinatura genética indutível por IFN tipo I regulada positivamente, que se correlacionou com a progressão da doença e reduziu o sucesso do tratamento com Mtb20. Esses achados também foram validados em diversas coortes de pacientes com diferentes origens genéticas e geográficas21,22,23. Em camundongos infectados primeiro com o vírus influenza, um importante indutor in vivo da produção de IFN tipo I, e depois com infecção por Mtb, a patologia pulmonar deteriorou-se de maneira dependente do IFN tipo I24. Além disso, demonstrou-se que os IFNs do tipo I derivados de macrófagos contribuem para a morte celular de macrófagos induzida por Mtb, e o bloqueio da sinalização do IFN do tipo I demonstrou aumentar a atividade da rifampicina . Além disso, foi relatado que a magnitude da produção de IFN tipo I induzida por Mtb em camundongos difere de acordo com a cepa de Mtb. Camundongos infectados com cepas de Mtb clinicamente isoladas, como HN878 e BTB02-171, apresentaram produção aumentada de IFN tipo I em comparação com camundongos infectados com cepas adaptadas em laboratório, como H37Rv26,27,28. O mecanismo subjacente dos níveis diferenciais de produção de IFN tipo I para diferentes cepas de Mtb em um sistema de infecção in vitro de macrófagos foi associado à sua capacidade de induzir estresse mitocondrial, geração de espécies reativas de oxigênio e liberação de DNA mitocondrial do hospedeiro no citosol . Da mesma forma, diversas funções moleculares do IFN tipo I na patogênese do Mtb foram propostas com base na função inata alterada de macrófagos e neutrófilos30. No entanto, o efeito dos IFNs tipo I no sistema imunológico pulmonar, em particular na imunidade das células T, ainda não está claro na patogênese da coinfecção por Mtb com outros patógenos.