A remofuscina induz a desintoxicação xenobiótica através de um lisossoma

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 7161 (2022) Citar este artigo

1807 Acessos

3 citações

18 Altmétrico

Detalhes das métricas

A lipofuscina é um biomarcador representativo do envelhecimento gerado naturalmente ao longo do tempo. A remofuscina (soraprazan) melhora as doenças oculares relacionadas à idade, removendo a lipofuscina das células do epitélio pigmentar da retina (EPR). Neste estudo, o efeito da remofuscina na longevidade em Caenorhabditis elegans e o mecanismo subjacente foram investigados. Os resultados mostraram que a remofuscina prolongou significativamente (p <0,05) a vida útil de C. elegans (N2) em comparação com o controle negativo. Os biomarcadores de envelhecimento foram melhorados em vermes tratados com remofuscina. Os níveis de expressão de genes relacionados aos lisossomos (lipl-1 e lbp-8), um receptor hormonal nuclear (nhr-234), beta-oxidação de ácidos graxos (ech-9) e desintoxicação xenobiótica (cyp-34A1, cyp-35A1 , cyp-35A2, cyp-35A3, cyp-35A4, cyp-35A5, cyp-35C1, gst-28 e gst-5) aumentaram em vermes tratados com remofuscina. Além disso, a remofuscina não conseguiu prolongar a vida de C. elegans com mutações de perda de função (lipl-1, lbp-8, nhr-234, nhr-49, nhr-8, cyp-35A1, cyp-35A2, cyp- 35A3, cyp-35A5 e gst-5), sugerindo que esses genes estão associados à extensão da vida útil em C. elegans tratado com remofuscina. Em conclusão, a remofuscina ativa a via do lisossoma ao núcleo em C. elegans, aumentando assim os níveis de expressão dos genes de desintoxicação xenobiótica, resultando no prolongamento da sua vida útil.

O envelhecimento induz alterações metabólicas como o acúmulo de lipofuscina, que serve assim como biomarcador do envelhecimento1. O acúmulo de lipofuscina, composto de proteínas, lipídios e metais altamente oxidados, é aumentado pelas ERO produzidas por mitocôndrias e lisossomos danificados e causa doenças oculares e neurodegenerativas2. Remofuscina (soraprazan, (7R,8R,9R)-7-(2-metoxietoxi)-2,3-dimetil-9-fenil-7,8,9,10-tetrahidroimidazo[1,2-h][1,7 ] naftiridin-8-ol) foi desenvolvido para tratar a degeneração macular relacionada à idade (DMRI) e a doença de Stargardt, removendo a lipofuscina das células do epitélio pigmentar da retina (EPR). A DMRI e a doença de Stargardt são induzidas pelo envelhecimento ou por um defeito inato no membro 4 da subfamília A do cassete de ligação ao ATP (ABCA4), e a lipofuscina se acumula nas células do EPR, o que pode causar cegueira3,4. A lipofuscina produzida não é facilmente degradada ou excretada da célula envelhecida5, mas foi demonstrado que a remofuscina remove quantidades significativas de lipofuscina das células do EPR em macacos cynomolgus6.

O modelo de C. elegans é adequado para estudar diversas funções biológicas, incluindo doenças humanas e envelhecimento7. C. elegans cresce em placas de ágar e come micróbios e, portanto, é fácil e barato de manipular em laboratório. O corpo do C. elegans é transparente e visível ao microscópio. C. elegans, que se propaga principalmente através da autofecundação, tem uma vida útil particularmente curta e todo o seu genoma foi sequenciado. Além disso, aproximadamente metade dos genes de C. elegans possuem ortólogos humanos, e aproximadamente 70% dos genes relacionados a doenças humanas possuem homólogos em C. elegans8. À medida que C. elegans envelhece, a lipofuscina autofluorescente se acumula no intestino. Assim, C. elegans é um bom modelo para estudar a extensão da vida útil, diminuindo o acúmulo de lipofuscina porque o acúmulo de lipofuscina encurta a vida útil do C. elegans.

A extensão da expectativa de vida deriva de muitos fatores, como restrição alimentar (RD) e imunidade fortalecida, em uma ampla gama de táxons, desde leveduras até primatas9,10. Muitas das vias que regulam a expectativa de vida estão ligadas ao metabolismo lipídico, e os lipídios atuam como moléculas sinalizadoras nas vias de sinalização da longevidade. O metabolismo lipídico também é alterado ao longo do tempo, e o envelhecimento e a longevidade são assim regulados pela sinalização lipídica11. Os genes de beta-oxidação são regulados positivamente em um estado semelhante ao da restrição alimentar (DR), reduzindo consequentemente a quantidade de gordura armazenada, o que leva a níveis mais baixos de espécies reativas de oxigênio (ROS). As ERO estão relacionadas ao envelhecimento e ao dano oxidativo12. A RD é uma das intervenções ambientais mais influentes que prolonga a vida de uma variedade de espécies13. O aumento da beta-oxidação de ácidos graxos induz a expressão de genes de desintoxicação xenobiótica para eliminar endotoxinas lipofílicas produzidas durante o catabolismo lipídico, e a mudança metabólica resultante aumenta a longevidade de C. elegans . No estado DR, os lisossomos desempenham um papel importante nas primeiras etapas catabólicas da degradação lipídica15. C. elegans possui oito lipases lisossomais, LIPL-1 a LIPL-816; LIPL-4 tem sido extensivamente estudado porque desempenha papéis importantes na autofagia, no metabolismo da gordura e na atividade lisossomal, que estão ligados à longevidade em C. elegans . Entre os genes da lipase lisossomal, o lipl-1 é o mais regulado positivamente no estado de jejum, e sua sequência é semelhante à da lipase ácida lisossomal humana (pontuações BLAST 9e-78)20. No entanto, o mecanismo pelo qual o LIPL-1 prolonga a vida útil do C. elegans não foi estudado.