Uma lignana de Alnus japonica inibe tumoresferas de glioblastoma pela supressão de FOXM1

Scientific Reports volume 12, Artigo número: 13990 (2022) Citar este artigo

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Sabe-se que Forkhead Box M1 (FOXM1) regula a proliferação celular, apoptose e tumorigênese. A lignana, (-) - (2R, 3R) -1,4-O-diferuloilsecoisolariciresinol (DFS), de Alnus japonica, mostrou efeitos anticancerígenos contra células de câncer de cólon, suprimindo o FOXM1. O presente estudo levantou a hipótese de que o DFS pode ter efeitos anticancerígenos contra tumoresferas (TSs) de glioblastoma (GBM). Ensaios de imunoprecipitação e repórter de luciferase foram realizados para avaliar a capacidade do DFS de suprimir a translocação nuclear de β-catenina através da ligação β-catenina/FOXM1. Os TS de GBM pré-tratados com DFS foram avaliados para avaliar a capacidade do DFS de inibir os TS de GBM e seus perfis transcricionais. A eficácia in vivo foi examinada em modelos de xenoenxerto ortotópico de GBM. A expressão de FOXM1 foi maior no GBM do que nos tecidos normais. A degradação da proteína FOXM1 induzida por DFS bloqueou a translocação de β-catenina para o núcleo e consequentemente suprimiu os genes alvo a jusante das vias FOXM1. O DFS inibiu a viabilidade celular e os níveis de ATP, ao mesmo tempo que aumentou a apoptose, e reduziu a formação de tumorsfera e a invasividade dos TSs do GBM. E o DFS reduziu as atividades dos fatores de transcrição relacionados à tumorigênese, stemness e invasividade. O DFS inibiu significativamente o crescimento do tumor e prolongou a taxa de sobrevivência de camundongos em modelos de xenoenxerto ortotópico de GBM. Sugere que o DFS inibe a proliferação de TSs GBM suprimindo o FOXM1. O DFS pode ser um potencial agente terapêutico para tratar o GBM.

O glioblastoma (GBM), o tumor maligno primário mais comum no cérebro, é altamente agressivo1. Apesar do tratamento intensivo com cirurgia, quimioterapia e radioterapia, os pacientes com GBM apresentam alta taxa de mortalidade e mau prognóstico1,2,3. Além disso, até à data, sabe-se relativamente pouco sobre as células das quais o GBM se origina ou sobre as mutações genéticas que acompanham a tumorigénese do GBM, pelo que o GBM continua a ser uma doença difícil de vencer4,5. No entanto, estudos anteriores relataram que a tumorosfera GBM (TS), caracterizada por células residentes de GBM em cultura, tem propriedades refratárias ao tratamento, bem como um perfil de stemness e uma capacidade de formar tumores, e demonstrou ter valor para uso clínico6, 7.

Forkhead Box M1 (FOXM1) é um membro da família de fatores de transcrição Forkhead box que demonstrou regular o reparo de danos ao DNA, proliferação celular, apoptose, angiogênese e tumorigênese8. A expressão de FOXM1 é significativamente elevada em muitos tumores humanos, incluindo câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de mama, carcinoma basocelular, carcinoma hepatocelular, câncer de pâncreas, câncer de próstata, câncer de cólon, meduloblastoma e GBM9,10,11,12,13. A alta expressão de FOXM1 em células de glioma aumenta a tumorigenicidade, invasividade e angiogênese em modelos animais de GBM14,15,16. Além disso, descobriu-se que o FOXM1 regula a via de sinalização Wnt/β-catenina, promovendo a translocação nuclear da β-catenina 17,18.

Alnus japonica (Betulaceae) é uma planta usada como erva medicinal no leste da Ásia. Esta planta contém compostos farmacologicamente ativos, incluindo a lignana isolada, (-)-(2R,3R)-1,4-O-diferuloilsecoisolariciresinol (DFS), que reduz a viabilidade das células cancerígenas do cólon e interrompe o ciclo celular. . Relatamos anteriormente que o DFS interfere na translocação da β-catenina para o núcleo e subsequentemente reduz os níveis de expressão de genes mediados pela β-catenina através da supressão da expressão da proteína FOXM1 no câncer de cólon . A DFS também induziu autofagia e estresse no retículo endoplasmático (ER) em células de câncer de próstata e cólon . As interações FOXM1 / β-catenina também podem regular o stemness e a tumorigenicidade das células-tronco do glioma . Como os TS do GBM são resistentes a tratamentos convencionais, como radioterapia e quimioterapia, eles têm sido considerados uma boa plataforma para testar a eficácia terapêutica de candidatos a medicamentos. Tentamos encontrar um agente anti-GBM promissor em plantas medicinais como A. japonica. No entanto, relativamente pouco se sabe sobre os efeitos do DFS nos TS do GBM.